シアリスが複合性局所疼痛症候群を改善したとする報告



複合性局所疼痛症候群にシアリスが有効

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1型複合性局所疼痛症候群に対して、シアリスが効果的であったとする報告がございましたので、ご紹介しようと考えます。


複合性局所疼痛症候群とは、典型的には手術後や外傷後に生じる、局所的な疼痛を示す疾患です。
発症頻度は稀です。
疼痛は慢性的で、進行性に増悪する場合もあり、 しばしば、燃えるように痛いと例えられるくらい、著しい痛みを伴います。
他には、感覚障害や血流障害、温度調整障害、浮腫み、発汗異常、動作障害、栄養障害などが生じます。
症状の程度は、原因となった手術や外傷の程度に因りません。
発症頻度は稀とはいえ、著しい痛みを伴い、難病でもあるため、確実な効果が得られる治療法が望まれています。

複合性局所疼痛症候群の原因は定かではありませんが、二つのタイプが知られています。
一つは、神経支配に一致せず疼痛が生じる1型、一つは神経支配に一致して痛みが生じる2型です。
診断は、診断基準が確立しているので、それに従って行われます。

本疾患の慢性的な病像は、炎症性変化が組織委縮を生じ、血流が低下です。 それに伴い、皮膚温度が低下します。 微小血液循環は障害され、血管は収縮し、組織は低酸素にさらされます。 低酸素にさらされた組織PHは、アシドーシスに傾きます。 これによって、組織を滋養する血流が影響を受けることになります。

組織学的には、血管の脱神経や構造における多彩な変化が認められます。
微小血流循環は、神経因子と血管内皮因子によって調整されていますので、複合性局所疼痛症候群では、 これらが障害されていると考えられ、治療のターゲットとして、この微小血流循環を改善する事が挙げられます。

交感神経(自律神経)をターゲットにした本疾患の治療報告がございます。 血流は、自律神経に因る血管の収縮拡張に影響を受けます。
患側だけでなく両側の自律神経を抑制した場合は、一時的には疾患部位の血流を改善させましたが、 二次的には、自律神経の伝達物資であるカテコラミンの感受性が増加、α1カテコラミン受容体の増加を来たし、 最終的には血管収縮を来たす可能性が指摘されています。

アセチルコリンとニトロプルシドに注目した報告もあります。
その報告では、慢性期の複合性局所疼痛症候群では、血管内皮機能が低下しており、 これらの薬剤の効果が認められなかったとしています。

血管内皮由来の一酸化窒素NOは、血管拡張反応を生じさせる重要なファクターです(詳細は割愛いたします)。
ED治療薬は、この一酸化窒素NOを増加させることにより陰茎海綿体の弛緩を生み出し、勃起を改善します。
この報告では、このED治療薬であるシアリス(タダラフィル)の作用に注目しているわけです。

二重盲検プラセボコントロールにより、24名の1型複合性局所疼痛症候群患者を対象に、 シアリス(タダラフィル)の効果を検証しています。
対象者は、18歳から60歳までとし、複合性局所疼痛症候群の部位は下肢に限定し、 最低でも数歩は自力で歩くことができる患者としています。
心疾患や神経疾患患者、ニトログリセリンに過敏性のあるものは除外されています。

24名の参加者は無作為に12名ずつ2グループに振り分けられ、シアリスとプラセボを12週間に渡って服薬していただきます。 シアリス群は、認容性を得るため、10mgより開始し、4週間後に20mgに増量しています。

効果判定は、試験開始時と12週間後の終了時の比較で行い、第一に患肢と健常肢との温度差とし、 第二に疼痛、筋力、活動性を評価項目としています。

温度変化は、サーモグラフィーにより測定します。
患者に毎日の痛み具合を書きとめるよう依頼し、スコアリングは、Visual Analogue Scaleというもので、点数化しています。 実際には、一日のうち3回定刻に評価しています。
筋力測定、歩行テスト等にて、機能評価を行っています。 筋力は機械により屈伸ともに測定しています。
10メーター歩行テストと2分間歩行テストにより、歩行能力が調べられています。

結果は、シアリス群では、患肢と健常肢との温度差の減少を認めました。
しかし、残念ながら統計学的な有意差は認められていません。

疼痛に関しては、プラセボ群では変化が認められていませんでしたが、シアリス群では、 スコアで15%の減少が認められ、疼痛が毛減していることが示されています。
評価は、開始時と12週間後にのみ行われているので、いつ頃からシアリスによる疼痛改善効果が認められたか、 詳細は明らかではありませんが、対象者の反応から判断すると、開始4週間以降と思われています。
これは、シアリスを10mgから20mgに倍量した時期に重なります。

筋力は、両群ともに改善を認めており、有意差はありません。
活動能については、10メーター歩行テスト及び問診での評価では変化は認めず、しかし、2分間歩行テストでは、 有意差を持って、シアリス群で改善しています。

多くのシアリス群の患者は、四肢が温かくなったと感じており、痒みを伴うこともありました。

2名に開始数週間の全身の痛みの訴えがありました。 両グループの一部の患者では、重度のしんどさが訴えられました。 その他、重大な副作用は認められてりません。

今回の試験では、シアリスによるサーモグラフィー上は温度の変化が認められず、血流改善効果は指摘できませんでした。
しかし、臨床的には、疼痛の軽減効果が自覚されています。

複合性局所疼痛症候群の診断には、四肢の温度が非対称的である事が重要です。
今回の試験結果では、患肢、健常肢の温度差は、減少傾向でありましたが、有意差は出ていません。
しかし、この結果は、統計学的に分散が大きく、共分散が小さいため、試験規模が小さく、 その為に有意差が出なかったかもしれません。
実際に、プラセボ群と比較し、シアリス群では、患者満足度が高く、様々な条件下において、患肢が温かく感じられると訴えています。 臨床的には、シアリスの効果はあるように思われます。

シアリス群で認められた患肢の温度変化の幅が様々であるために、一部の患者では、 中枢性の体温制御メカニズムが末梢血流に影響を及ぼしている可能性も推測されます。

対象患者における女性の割合が著しく高かったことも(女性20名、男性4名)、ホルモン等のために、 何らかの影響を及ぼしている可能性もございます。 実際には、複合性局所疼痛症候群の原因として、ホルモン因子はいままでに報告されていません。

患者にとって、痛みが軽減する事は、最も重要な関心事項の一つです。
今回は、シアリスの服用により、有意な疼痛の軽減が認められています。
一般的には、疼痛の軽減幅が30%あると有意と考えられ、50%の軽減は、かなり確実なものと考えられています。
この度指摘された15%という改善幅は、その解釈は慎重にならざるおえません。
複合性局所疼痛症候群による痛みは、神経が原因と考えられており、交感神経が疼痛の持続に影響している、 または、局所的な血流障害が原因となっているかもしれませんし、一人の患者で、 これら複数の原因が共存している可能性もあります。
シアリスによる疼痛軽減は、作用機序から考えて血流が改善したことに因ると考えられます。
活動性の向上は、この痛みが減少したことに因るかもしれません。
筋力が向上しているのは、リハビリテーションプログラムと自宅でのエクササイズが効果的であった事を示します。 最も筋力が低下している部位は足首の背屈で、また、足背は多くの患者で最も疼痛がある部位でもあるため、 測定時に影響が生じていた可能性もあります。
痛みが軽減したことが、筋力の向上の明らかな理由とはなっておりません。

試験期間中、シアリス群の患者は、歩行能力の大幅な改善を実感しておりました。 中には、松葉杖が必要で無くなった方もいらっしゃったとの事です。
しかし、歩行テストの結果は、これを反映するものではありません。
10メーター歩行テストでは、有意ではありませんが、僅かな差が見受けられています。
一部の被験者は、試験開始前は、両側に松葉杖を使用し、ある程度の速度で歩行しておりましたが、 試験終了時には、歩行速度はゆっくりになりますが、松葉杖なしで歩行しています。
つまりは、10メーター歩行試験の結果は、速度としては反映されていないのですが、 歩行の質が改善している可能性があるということです。

さらに、疾患の原因が、異なる場合があることも考えなければなりません。
シアリスの反応が良好な患者の多くは、四肢が温かくなることを自覚、痛みが軽減しています。
反応が乏しかった場合は、中枢性の原因や、その他の末梢性の原因が存在するのかもしれません。
さらには、その原因は、シアリスによって影響を受けないことから、 PDE5阻害剤が関係するcGMPとは関係のない所にあるのかもしれません。
プラセボ群の2名では、ほとんど完全な疼痛の消失~減弱が認められていることから、リハビリや様々な集学的な治療の効果であったり、 試験参加にあたって、様々な疾患に対する注意が促された結果であったりと考えられます。

観察期間が12週間と限定されているため、長期効果についても不明です。
シアリス服用により効果が認められなかった場合でも、どのくらいの観察期間を設ければよいか分かりませんが、 長期服用により、効果が発現する可能性もあります。

複合性局所疼痛症候群の原因は、中枢神経にあるとする説もございます。
様々な側面を持ち合わせた疾患であり、一面だけ見て治療を進めるだけでは、失敗する可能性もあります。
ここでは、PDE5阻害剤であるシアリスの効果に絞って検証されています。
今後、より大規模で、血管内皮機能異常に原因を絞った研究がされるかもしれません。
効果が持続するか検証するにも、より長期に渡った検証が必要になります。
理学療法を、シアリスがサポートするか否かも、興味深いところです。

複合性局所疼痛症候群は、様々な原因がある疾患群と考えられます。 ED治療薬の副作用として、代表的には”ほてり”が挙げられますが、このことからも、効果はありそうな気がしますが、 今後の報告待ちといったところでしょうか。 患者数が少ないため、なかなかデータの蓄積が難しいとは思いますが、期待したいところです。


参考文献
Effect of tadarafil on blood flow,pain,and function in chronic cold Complex Regional Pain Syndrome.
BMC Musculoskeletal Disorders 2008, 9:143


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